Estudio revela efectos de mutaciones en genes esenciales para la reparación del ADN

Impacto de las mutaciones en la replicación y reparación del ADN

La replicación del ADN es fundamental para la división celular. Para asegurar su precisión, las polimerasas ? y ?, codificadas por los genes POLE y POLD1, no solo se encargan de sintetizar nuevas cadenas de ADN, sino que también corrigen errores mediante su actividad exonucleasa. Cuando esta función correctora falla, se genera una acumulación significativa de mutaciones, lo que puede facilitar el desarrollo de varios tipos de cáncer.

Un estudio colaborativo entre el área de cáncer (CIBERONC) y el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP), junto al grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Institut Català d’Oncologia (ICO), ha realizado una caracterización exhaustiva de todas las variantes patogénicas conocidas hasta ahora en los genes POLE y POLD1. Este trabajo ha sido publicado recientemente en la revista Modern Pathology.

Análisis de tumores hipermutados

El estudio incluye un análisis detallado de 360 tumores con mutaciones somáticas en POLE y POLD1, además de 250 individuos con mutaciones germinales en estos genes, provenientes de 70 familias documentadas en la literatura científica. Los hallazgos confirman que las mutaciones somáticas en POLE están principalmente asociadas a tumores endometriales, aunque también se observan en menor medida en cánceres colorrectales, ováricos y gliomas. Por otro lado, las mutaciones germinales en ambos genes están vinculadas a un síndrome hereditario conocido como PPAP, que incrementa el riesgo de desarrollar poliposis y cáncer colorrectal, así como otros tipos tumorales.

Dichos tumores presentan una alta carga mutacional, clasificándolos como tumores hipermutados o ultramutados. Además, las mutaciones acumuladas muestran patrones específicos denominados firmas mutacionales, que varían según el gen afectado.

Implicaciones clínicas de las mutaciones detectadas

El estudio subraya que el tipo específico de mutación y el gen involucrado afectan parámetros clínicos cruciales, tales como la edad al momento del diagnóstico, la agresividad del tumor y la carga mutacional. Estos factores tienen un impacto directo en el manejo clínico del paciente.

La Dra. Laura Valle, investigadora principal del IDIBELL y el ICO, afirma: "Estos resultados nos permiten profundizar en el conocimiento sobre los genes POLE y POLD1 y cómo sus mutaciones influyen tanto en contextos hereditarios como esporádicos. La acumulación extrema de mutaciones asociada a estos genes se relaciona con un mejor pronóstico y mayor sensibilidad a la inmunoterapia, lo que resulta esencial para integrar este conocimiento en diagnósticos y decisiones terapéuticas."

A través de este trabajo, financiado mayoritariamente por la Agencia Estatal de Investigación y CIBERONC, se avanza significativamente hacia la oncología personalizada. Al considerar el perfil genético específico de cada paciente o tumor, se facilita la personalización del seguimiento clínico y las estrategias terapéuticas adecuadas.

Artículo referencia: Julen Viana-Errasti et al. Comparative analysis of somatic and germline polymerase proofreading deficiencies in cancer: molecular and clinical implications. Modern Pathology, 2025.

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