Investigación revela alteraciones en el transporte de colesterol en Alzheimer
Un equipo de investigadores del Institut de Recerca Sant Pau, junto con el Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau y el área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM), ha descubierto una alteración significativa en la captación de colesterol por las neuronas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo sugiere que las lipoproteínas presentes en el líquido cefalorraquídeo de estos pacientes tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas, un defecto que podría estar relacionado con la presencia de la variante genética APOE4, conocida como uno de los principales factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad. Los resultados se han publicado en la revista Journal of Lipid Research.
Mireia Tondo, investigadora principal del estudio, señala: “Sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, especialmente en forma homocigótica, tienen un riesgo elevado de desarrollar Alzheimer, pero no se comprendía bien el motivo. Nuestro estudio sugiere que uno de los factores contribuyentes es que las neuronas, al estar expuestas a esta variante, tienen dificultades para captar el colesterol del líquido cefalorraquídeo”.
El papel vital del colesterol en la función neuronal
El colesterol es esencial para el funcionamiento adecuado de las neuronas, ya que participa en la formación de membranas celulares, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina. A diferencia de otros órganos, el cerebro no recibe colesterol directamente desde la sangre debido a la barrera hematoencefálica. La Dra. Tondo explica: “Todo el colesterol necesario se produce localmente y se almacena en partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas. Si este proceso falla, las neuronas pueden no recibir los recursos estructurales y funcionales necesarios”.
En este estudio, se analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo procedentes de 10 pacientes con Alzheimer y 10 individuos sanos. Se evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: primero, la capacidad de los astrocitos para liberar colesterol al líquido cefalorraquídeo; segundo, la capacidad neuronal para captar ese colesterol. Los resultados revelaron que aunque la liberación por parte de los astrocitos era similar entre ambos grupos, la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Análisis genético y nanopartículas lipoproteicas
Dado este resultado, el equipo investigó si este defecto estaba relacionado con factores genéticos. En su muestra, muchos pacientes eran heterocigotos para la variante APOE4 y mostraron una menor captación de colesterol. Por ello, decidieron crear nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas pero diferenciadas por contener APOE3 o APOE4. Al probarlas en cultivos neuronales, observaron que aquellas con APOE4 transferían el colesterol mucho menos eficientemente. Esto llevó a pensar que esta variante podría influir directamente en la disfunción observada.
Aparte de esto, se realizó un análisis proteómico exhaustivo sobre las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Se identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas; 27 mostraron alteraciones significativas en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, ninguna afectaba directamente a proteínas relacionadas con el metabolismo del colesterol. La Dra. Tondo concluye: “Este hallazgo indica que el sistema lipoproteico es más complejo de lo esperado y puede haber otros mecanismos relacionados con inflamación o degradación proteica que influyan en la progresión de la enfermedad”.
Implicaciones futuras y financiación del proyecto
"La entrega eficiente de colesterol a las neuronas es crucial para su funcionamiento y mantenimiento", afirma Carla Borràs, primera autora del estudio. “Nuestros resultados indican que este proceso está comprometido en Alzheimer, especialmente ante la presencia de APOE4; esto podría contribuir a la vulnerabilidad neuronal y su degeneración progresiva”.
La investigación fue posible gracias a la colaboración entre varios centros e instituciones destacadas como el CIBER Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), entre otros.
A pesar del avance significativo logrado por este estudio, Tondo advierte sobre ser cautelosos: "No podemos afirmar que el déficit de colesterol sea una causa directa del Alzheimer; sin embargo, podría ser un factor contribuyente al daño neuronal."
Este trabajo ha recibido financiación parcial del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y fondos europeos FEDER.
Si (
No(
